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免疫抑制劑療法可說是抗癌界冉冉上升的一顆新星，但是，近期的研究指出，癌細胞居然會放「誘餌」，讓施打入體內的PD-1、PD-L1抑製劑與誘餌結合，導致治療失效！
近日，《Journal of Experimental Medicine》(JEM)上發表了一篇論文，日本和法國的聯合團隊在非小細胞肺癌患者體內，找到了他們對PD-L1抑製劑耐藥的原因。原來癌細胞竟然會分泌PD-L1片段，誘捕PD-L1抗體，阻斷T細胞再活化。這種能放誘餌彈的癌細胞，只要有那麼1%，就足夠讓治療不起效果。
變體讓免疫療法失去效果
在最近的十年裡，PD-1、PD-L1抑製劑可謂是大放異彩，在各癌種中都表現出了令人欣慰的治療潛力，特別是非小細胞肺癌。然而臨床上，卻有一些患者在初始治療之後，對PD-1、PD-L1抑製劑產生了耐藥性。
研究者在觀察了這些有「抗藥性」的細胞，找到了一些PD-L1的變體片段，這些片段各有不同，不過它們都保留了能夠與PD-1結合的部分，而且都缺失了PD-L1扎在細胞膜上的「根」，也就是，這些片段產生的目的，就是要被分泌出去的。這些PD-L1變體片段離開癌細胞之後，就在身體中游盪，找到並與PD-1結合，阻止了T細胞的再度被活化。
1%變體就足以讓治療失效
研究者測試了「誘餌」的威力，他們把會產出變體的癌細胞和表達正常PD-L1的癌細胞，按照不同比例混合在一起，然後皮下注射給小鼠，再用PD-L1抗體治療。令人吃驚的是，就算表達變體的細胞只佔了1%，也能夠完全阻斷PD-L1抗體治療的效果。1%雖然少，但PD-L1變體是可以隨著腫瘤的進展逐漸積累的，就算剛開始水平很低，長個不到一週，也就有「抗藥性」了。
至於這些變體到底怎麼來的，研究者在分析中發現，編碼這些變體的內含子區域中，是沒有腫瘤特異性突變的，說明它們實際上來自mRNA的異常剪接。這項研究也解釋了，為什麼PD-1、PD-L1的治療效果至今仍如此模稜兩可了。
參考資料：Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non–small cell lung cancer
期刊小檔案：《Journal of Experimental Medicine》(JEM)成立於1896年，專注於人類研究和人類疾病的多種體內實驗模型，這些模型涉及遺傳學，炎症，免疫，傳染病，癌症，血管生物學，代謝紊亂，神經科學和乾細胞生物學等主題。
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文／林以璿 圖／許嘉真