免疫抑制劑療法可說是抗癌界冉冉上升的一顆新星,但是,近期的研究指出,癌細胞居然會放「誘餌」,讓施打入體內的PD-1、PD-L1抑製劑與誘餌結合,導致治療失效!

近日,《Journal of Experimental Medicine》(JEM)上發表了一篇論文,日本和法國的聯合團隊在非小細胞肺癌患者體內,找到了他們對PD-L1抑製劑耐藥的原因。原來癌細胞竟然會分泌PD-L1片段,誘捕PD-L1抗體,阻斷T細胞再活化。這種能放誘餌彈的癌細胞,只要有那麼1%,就足夠讓治療不起效果。

變體讓免疫療法失去效果

在最近的十年裡,PD-1、PD-L1抑製劑可謂是大放異彩,在各癌種中都表現出了令人欣慰的治療潛力,特別是非小細胞肺癌。然而臨床上,卻有一些患者在初始治療之後,對PD-1、PD-L1抑製劑產生了耐藥性。

研究者在觀察了這些有「抗藥性」的細胞,找到了一些PD-L1的變體片段,這些片段各有不同,不過它們都保留了能夠與PD-1結合的部分,而且都缺失了PD-L1扎在細胞膜上的「根」,也就是,這些片段產生的目的,就是要被分泌出去的。這些PD-L1變體片段離開癌細胞之後,就在身體中游盪,找到並與PD-1結合,阻止了T細胞的再度被活化。

1%變體就足以讓治療失效

研究者測試了「誘餌」的威力,他們把會產出變體的癌細胞和表達正常PD-L1的癌細胞,按照不同比例混合在一起,然後皮下注射給小鼠,再用PD-L1抗體治療。令人吃驚的是,就算表達變體的細胞只佔了1%,也能夠完全阻斷PD-L1抗體治療的效果。1%雖然少,但PD-L1變體是可以隨著腫瘤的進展逐漸積累的,就算剛開始水平很低,長個不到一週,也就有「抗藥性」了。

至於這些變體到底怎麼來的,研究者在分析中發現,編碼這些變體的內含子區域中,是沒有腫瘤特異性突變的,說明它們實際上來自mRNA的異常剪接。這項研究也解釋了,為什麼PD-1、PD-L1的治療效果至今仍如此模稜兩可了。

參考資料:Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non–small cell lung cancer

期刊小檔案:《Journal of Experimental Medicine》(JEM)成立於1896年,專注於人類研究和人類疾病的多種體內實驗模型,這些模型涉及遺傳學,炎症,免疫,傳染病,癌症,血管生物學,代謝紊亂,神經科學和乾細胞生物學等主題。

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文/林以璿 圖/許嘉真