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癌症化療藥 Doxorubicin（小紅莓）是治療乳癌、淋巴癌、血癌、卵巢癌的常見用藥，臨床使用已超過 50 年，但其對於心臟毒性卻是無法完全解決的難題，讓病患在對抗癌症時卻要承受心臟功能衰竭的風險。
長庚醫院副院長、心血管外科醫師葉集孝表示，小紅莓所造成的心臟毒性，是臨床上最棘手的副作用之一。目前，美國核准的一款緩解小紅莓心臟毒性的藥物，但卻會降低小紅莓抗癌力，增加癌症復發風險。
小紅莓化療救命，卻有心臟毒性
小紅莓在治療乳癌、淋巴瘤與多種血液腫瘤中十分重要，然而，有 5〜9% 的患者在治療後出現明顯的心臟衰竭或心肌病變。另外，在癌症治癒後的長期追蹤中，約有 4〜10% 的病人在 10 年內出現慢性心臟衰竭。
目前，全球約有 30 萬至 120 萬名小紅莓化療的康復者在治癒癌症後出現不同程度的慢性心臟衰竭。葉集孝指出，這些病患雖成功戰勝癌症，卻可能在往後的歲月裡面臨心臟逐漸衰弱的後遺症。
魚與熊掌可以兼得！新解方找到了
而由陽明交大生命科學系暨基因體科學研究所特聘教授蔡亭芬與傳統醫藥研究所教授傅淑玲、國家衛生研究院分子與基因醫學研究所周奕如博士、以及林口長庚醫院葉集孝醫師共同組成的研究團隊，找到了「魚與熊掌可以兼得」的新解方。
柑橘萃取物「橙皮素」（Hesperetin）有機會緩解這項副作用，又不影響抗癌療效。這項突破性成果有助於發展為化療病人的輔助療法，讓癌症治療不再「傷心」，並已發表在 2025 年 8 月的《Redox Biology》（氧化還原生物學）。
研究團隊發現，小紅莓會抑制心肌細胞中長壽基因 CISD2 的表現，使粒線體與鈣離子調控失衡，導致心臟收縮與節律出現問題；相反地，橙皮素可以重新啟動長壽基因 CISD2，減少心肌細胞受損。
令人振奮的是，橙皮素不僅能撐起心臟保護傘，在動物實驗中，小紅莓處理的長腫瘤小鼠，注射橙皮素後，不僅顯著改善心臟功能，腫瘤體積也明顯縮小，顯示橙皮素不會影響小紅莓的抗癌力。
橙皮素對心肌細胞的保護作用，研究團隊也運用由美國史丹福大學所提供的人類誘導性多能幹細胞（iPSC）衍生的心肌細胞加以驗證，強化支持橙皮素臨床應用的潛力。
直接吃無法補充橙皮素，1 方法才有用
這項發現源自於傅淑玲和蔡亭芬在一次閒聊之中所激發的靈感。傅淑玲表示，當時正在尋找可以抑制化療引發的副作用的天然物，後來意外發現小紅莓會抑制長壽基因 CISD2 的表現量，因而將焦點放在提升或維持長壽基因的表現量。
而剛好蔡教授團隊發現的 CISD2 活化劑「橙皮素」提供了可行的路徑，進而啟動整個研究團隊的跨領域合作。蔡亭芬說，CISD2 長壽基因的表現在心臟會隨著年齡而下降，先前團隊研究已經證實 CISD2 對心臟功能的維持非常重要。
蔡亭芬解釋，橙皮素是從柑橘類果皮中的橙皮苷轉化而成，但兩者並不相同。「柑橘類果皮含有橙皮苷，人體吸收率差，需要經腸道益生菌轉化為橙皮素後才是長壽基因的促進劑。」
因此，直接吃柑橘果皮並不等於補充到足量的橙皮素。蔡亭芬提到，若能運用益生菌產製橙皮素以作為功能性食品，緩解小紅莓化療心毒性，將是未來 CISD2 長壽基因促進劑的新應用。
這項研究成果就如同拼圖般，讓原本分散的線索串成完整脈絡。葉集孝說，若橙皮素能在不影響小紅莓抗癌效果的情況下，同時保護心臟，改善化療造成的心肌損傷，將為臨床帶來全新的治療契機，讓癌症治療做到「救命不傷心」。
文 / 黃慧玫、圖 / 楊紹楚