免疫療法的概念興起,好像也就是這幾年的事而已,國際大藥廠紛紛在爭搶的免疫檢查點(PD-1/PD-L1)抑制劑、熱議的CAR-T療法,讓大眾把視線聚焦到這種潛力無限的「新興」療法上。

其實,免疫療法並不是什麼「新興」的概念,在癌症的治療史上,免疫療法已經有百年以上的經驗基礎,實際上,應該是免疫療法而不是放療,才是第一個「非手術」的癌症療法。

 初生之犢William Coley

1890年,一位名叫Elizabeth Dashiell的17歲少女,在旅行中,意外弄傷了手臂,沒過幾週,她受傷的手開始腫脹,而且異常的疼痛難忍,於是只好來到醫院求診。為她看診的醫生名叫William Coley,1888年才從耶魯大學畢業,之後在哈佛醫學院進修,同時在醫院做實習外科醫生,1890年,他才剛剛開始在紐約癌症醫院(後來的紀念史隆·凱特琳癌症研究中心,MSKCC)開設門診。也就是說,Elizabeth可以算是Coley執業以來的第一批病人。

圖說/17歲的Elizabeth,左邊是她的友人Jhon D. Rockfeller Jr.,Jhon D. Rockfeller Jr.後來給MSKCC捐地、出資,對癌症研究進展的貢獻不比科學家小。

Elizabeth腫脹疼痛的症狀,看起來很像是外傷感染了,於是Coley給她做了個病理檢查。檢查結果卻出人意料之外,Elizabeth的手臂並非感染,而是患上了軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma, STS),而且腫瘤已經侵襲到骨骼了。

在那個放療化療都沒出現的年代,這就是絕症,除了手術截肢毫無辦法,Coley截掉了Elizabeth的右前臂,試圖阻止癌症擴散,然而為時已晚,已經無力回天,一個月之內,癌症腫瘤就擴散到肺部、肝臟和其他位置。1891年1月23日,Coley眼睜睜看著Elizabeth在痛苦中慢慢死去。

圖說/William Coley(1862-1936)

對於一個初出茅廬的醫生來說,親眼看著病人悲慘死去不可謂打擊不大,這也讓Coley堅定了尋找新肉瘤療法的決心。

不過,當時Coley的行醫經驗尚未十分豐富,而且19世紀對於癌症治療的研究還十分初級,因此,Coley決定先從文獻中找線索。他找出了過去15年的醫​​院病例檔案,想看看其他醫生是怎麼處理肉瘤的。

丹毒可以治療肉瘤?

天下無難事,只怕有心人,沒想到還真的給Coley找到一個特殊的案例。有一個名叫Fred Stein的德國裔肉瘤患者,他的腫瘤長在脖子上,很難用手術處理,本來醫生們都已經放棄了,可是在他偶然得了丹毒後,腫瘤居然逐漸消失了!

圖說/丹毒會導致皮膚紅腫

不過當時,這個個案已經過去7年了,也不知道這位患者後來怎麼樣了。為了追根究底,Coley竟然來到當時德國人普遍居住的紐約市曼哈頓下東區,挨家挨戶敲門尋找這個脖子上應該有疤的Stein,最後還真給他找到了Fred Stein,而且Fred Stein健健康康,沒有癌症!

除了Stein,Coley還找到了47例類似的病例,而且查找以前的文獻資料,他還發現,在1853年和1866年,都曾經有學者發現類似的感染令患者腫瘤消退的病例 。

這麼多的相似病例,讓Coley有了一個相當大膽的想法:如果感染能令腫瘤消退,我們是不是可以故意製造感染,來治療癌症呢?

要知道,丹毒如果沒有控制好是很容易致命的,但是Coley吃了熊心豹子膽,竟然就這樣秉著實驗精神,直接給肉瘤的患者注射活的化膿鏈球菌(HEHO君小murmur:這種草菅人命的行為請臨床醫師不要輕易效法,現代醫學場域有一個地方叫實驗室,請在那裡揮灑你的創意,而不是在你的病人身上)。

不過,Coley的運氣真的不是普通的好,他的第一個實驗對象,是一個已經病得無藥可救的義大利人Zola,他的肉瘤長在喉嚨裡,別說吃飯了,呼吸都困難。

在使用不同劑量反覆注射化膿鏈球菌後,Zola「終於」患上了致命的丹毒,但是同時,他的腫瘤在24小時之內就開始縮小,最終痊癒了!

Coley毒素

在這之後的2年裡,Coley又用類似的方法,治好了十多名患者。為了更安全,還改進了配方,使用了死的的鏈球菌和沙門氏菌誘導感染,也就是「Coley毒素」。

但是,Coley毒素是怎麼治好患者的呢?其實Coley自己也不太明白,19世紀90年代,科學家才剛剛開始接觸到「免疫」這個概念,不只Coley,那個時代也沒有一個醫生能把「免疫」的概念解釋清楚。

而且,Coley在治療的時候,為了引發一定的感染又不至於殺死患者,注射細菌的劑量和次數都是隨用隨調的,效果也不確定,這種治療方式實在是很不規範,而且幸運之星也不是永遠跟著他,Coley其實用這種方式醫死了2個病人。

不入流的治療方式

所以1893年,Coley公佈研究成果的時候,學界都是抱著看「蒙古大夫的小偏方」的心態去看待他的成果,美國癌症協會(American Cancer Society)毫不客氣地質疑道,「我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌症患者的可能益處,如果有的話。」

還沒等Coley證明自己,1901年放射治療出現了,放療可是有證據證明,能夠讓癌症患者好轉的。有數據背書,科學家以及醫生們都一窩蜂跑去研究放療了。

當時反對Coley毒素最厲害的人叫James Ewing,就是伊文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)的發現者,他也是放療的忠實擁護者。1910年,他來到Coley所在的MSKCC醫院,在他的帶領下,MSKCC的放療,也得以發芽茁壯。

圖說/放療的忠實擁護者James Ewing本身也是一名非常傑出的醫師,對於癌症治療的貢獻顯著。

可想而知,在Ewing手下工作的Coley,晚年並不會太好過。Ewing管理MSKCC醫院期間,整個MSKCC醫院都不被允許使用Coley毒素,Ewing建立的癌症登記系統,甚至直接拒絕登記Coley的病人,因為在他們的認知裡頭,能夠被Coley毒素治癒的患者,那絕對是誤診了。一直到1936年Coley去世時,Coley毒素都沒有獲得學界的認可。

Coley的一對子女繼續推行Coley毒素

所幸,Coley毒素並沒有因為Coley的逝世而消失,他還有一對兒女,分別以不同的方式繼承了父親的研究。

Coley的兒子Bradley也是在MSKCC醫院工作的醫生,他延續了Coley毒素療法的臨床研究。20世紀40、50年代,小Coley用Coley毒素治癒了不少病人,有的病人甚至到直到今天還活著。

然而,這對父子在學術路上的故事簡直是一模一樣,老Coley遇見了放療,小Coley則是遇到了化療。

二戰期間,美國開展了化學武器計劃,計劃中一個科學家叫做Cornelius Rhoads,他發現芥子氣具有治療癌症的潛力,這之後便是大家熟悉的「化療」的出現,因為化療跟放療一樣,治療癌症的效果強大,而且過程可以標準化、結果也可以預測,所以當時的科學家又全部去研究化療了。

更悲劇的是,就像放療擁戴者James Ewing之後掌管了MSKCC醫院一樣,化療發明者Cornelius Rhoads在1939年掌管了MSKCC的研究大權。於是,「偏方」Coley毒素繼續乏人問津,等到小Coley退休,Coley毒素就再也沒人使用了。

圖說/小Coley在執業生涯中仍努力推行父親的療法

巾幗不讓鬚眉的Coley女兒Helen

別擔心,Coley家還有最後一張王牌-老Coley的女兒Helen。Helen並不是醫生,甚至也不是學生命科學的。她只是在整理父親的手稿時,認為老Coley加小Coley用一輩子時間來使用的「Coley毒素」,治癒的患者數量不少,這麼多的成功案例,如果全用只誤診來解釋,也未免太牽強了。

Helen不懂醫學,但跟老Coley當年一樣有著「天下無難事,只怕有心人」的執著,她直接拿著整理好的父親的科研資料,到當時學術權威的辦公室裡推廣Coley毒素。Helen既不學醫,還是個女性,在那個時代要受到多少歧視,這個我們都不必贅述了。於是,先是放療時代的James Ewing,後是化療時代的Cornelius Rhoads,都把Helen拒之門外。

癌症研究所成立

既然大家都不支持,那就自己來吧!於是,1953年,Helen拿著2000美元的贊助,成立了現在鼎鼎有名的癌症研究所Cancer Research Institute(CRI),專門來研究癌症免疫學。

說句後話,後來CRI在近代的免疫學研究上,有著超級重量級的地位,現在到CRI的首頁上,還可以看到它們的座右銘-Save more lives by fueling the discovery and development of powerful immunotherapies for All Types of Cancer. (透過推動和發展強大的免疫療法,治療所有類型的癌症,挽救更多生命)

不過,在CRI成立最初那段日子裡,並沒有現在那麼風光。回到1953年,大家對於免疫系統還是一知半解,才剛剛知道好像有抗原、抗體之類的東西,那時候T細胞連個名字都沒有,所以,用Coley毒素治療癌症病人,依舊是個沒法量化,也說不出道理的方案。

屋漏偏逢連夜雨,1965年,美國癌症協會把Coley毒素列入「未經證實的癌症治療方法」,這等同於官方宣布,說CRI進行的研究工作是在騙人的。

現代腫瘤免疫學之父帶來了轉機

不過,20世紀60年代尾巴,Helen遇到了Lloyd J. Old,轉機從此開始。Lloyd J. Old在1958年來到MSKCC醫院開始學術生涯,1959年就造出了鼎鼎有名的卡介苗(BCG),論文登在《Nature》上。

圖說/現代腫瘤免疫學之父Lloyd J. Old(1933-2011)

卡介苗主要就是由死亡的結核桿菌構成,Lloyd J. Old發現,注射了卡介苗的動物對腫瘤生長有更強的抵抗力。這個治病的邏輯,其實跟Coley毒素是有點像的。

Lloyd J. Old在學術上成果豐碩,被國際稱為「現代腫瘤免疫學之父」。有了這樣一位有份量的科學家的支持,Helen的工作順利了很多,癌症免疫學的發展逐漸步入正軌,越來越多的年輕學者投入了這個領域,並在接下來的幾十年裡拿出了耀眼的成績。

CTLA-4打響免疫檢查點抑制劑第一炮

1996年,科學家James Allison在《Science》雜誌上發表了一篇論文,他們首次證實,用抗體阻斷T細胞表面CTLA-4受體的作用能夠治療小鼠體內的腫瘤,Allison把這個治療邏輯叫做「免疫檢查點阻斷」。

當時,人們普遍認為CTLA-4只是T細胞表面的一種普通的免疫功能調節蛋白,Allison的論文發表之後,願意將他的研究成果商業化的醫藥公司也不多,畢竟,在歷史的關鍵時刻當下,有誰可以料得到,這正是癌症治療進入下一頁的時刻呢。

不過,別具慧眼的Medarex在1999年拿下了CTLA-4抗體的專利,並在2000年,就讓世界見識到了免疫治療的臨床潛力。2009年,Medarex被必治妥施貴寶(BMS)收購,腫瘤免疫藥物的研發,從此進入了猛烈噴發的快速成長期。

2011年,CTLA-4抗體終於有了一個正式名稱-Yervoy(ipilimumab),並且通過了FDA嚴格審批的臨床試驗。ipilimumab誕生之後,學界終於終於,才真的意識到免疫檢查點抑製劑的威力,開始尋找CTAL-4之外的其他可用靶點。於是,接下來就進入了現在最紅的PD-1時代。

當代:PD-1的時代

1992年,日本教授本庶佑的團隊發現了PD-1蛋白,PD-1的機制和CTLA-4略有不同,它的相應配體是位於癌細胞上。研究團隊隨後證明 ,PD-1 是 T 細胞上抑制受體,在腫瘤逃避機制中扮演關鍵角色。

2001 年首度有研究指出,透過抑制劑阻斷 PD-1 和 PD-L1 結合的分子機轉,將能避免腫瘤細胞逃脫免疫 T 細胞的攻擊,達到治療癌症的效果。接著2008 年開始第一個臨床試驗,直到 2014 年 PD-1 抑制劑 Opdivo(nivolumab)與 Keytruda(pembrolizumab)分別獲得美國FDA批准上市,PD-1 抑制劑引領了一股癌症免疫療法的新浪潮。

近年來,免疫療法的臨床進展非常快速,截至目前,就有 6 種免疫檢查點抑制劑藥物,獲得美國 FDA 批准上市,核可的適應症多達十多種癌症,可望為癌症患者帶來新契機。

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文/林以璿 圖/許嘉真