近日,哈佛醫學院附屬醫院的Khalid Shah研究團隊,用CRISPR基因編輯技術,把癌細胞改造成抗癌殺手。改造後的癌細胞殺手,能消滅全身所有腫瘤,而且在完成任務之後,一旦接收到研究人員的「自殺」指令,就集體自殺。

當前癌症免疫療法正在紅,但實際上受益的群體非常小。一個主要原因就是,腫瘤非常強大,被打壓的免疫細胞沒那麼容易活化,CAR-T細胞想進入腫瘤也沒那麼容易。

早在4年前,Shah團隊就開始尋找一個更適合打入腫瘤內部的藥物載體,有一天,團隊靈光一閃,忽然想到,最容易進入腫瘤、又不會受到腫瘤抑制的,不就是癌細胞本身嗎?

解決 3 個問題 讓癌細胞當殺手

決定把癌細胞當「殺手」後,他們面臨著 3 個問題。第一,被改造的癌細胞拿什麼回去殺腫瘤;第二,即使被改造,它還是個癌細胞,如何保證它不造反;第三,在消滅腫瘤之前,如何保證它的安全。

關於第一個問題,他們篩選到了一個可以與多種癌細胞表面特定受體結合、且能誘導癌細胞死亡的配體分子;接下來,在實驗室找了一種表面沒有這種死亡受體的癌細胞,保證殺手自身安全,不被自己產生的配體殺死,並把能誘導死亡的配體分子基因轉到這個細胞。

最後要解決的問題,就是讓癌細胞完成任務之後,乖乖自殺。於是,研究人員又給殺手癌細胞轉入一個基因,這個基因能合成一種前體藥物,可以把抗病毒藥物GCV(ganciclovir),轉化成清除癌細胞的藥物。

研究人員找到了惡性程度非常高的膠質母細胞瘤小鼠做研究,將改造好的殺手癌細胞注射到小鼠腫瘤內之後,小鼠的腫瘤消退,再注入GCV之後,小鼠存活時間大幅延長。

新困難:殺手癌細胞要怎麼移動?

但是他們又遇到了新的問題:每次治療之前都要做細胞配型,只有成功配型的才能治療,否則會導致強烈的排異反應。還有個問題是,即使配型成功,對於那些有轉移腫瘤的個體,只靠往腫瘤裡注射殺手癌細胞,似乎也不現實。

不過,12年前,斯隆-凱特琳癌症中心的Joan Massague教授提出的一個顛覆性的假說,給他們的療法帶來一線曙光。

癌症的侵襲和轉移過程是非常複雜的,Massague認為,單向性的轉移模式,不足以解釋癌症治療中遇到的問題,以及腫瘤的很多生物特性。他推測,在癌細胞的侵襲和轉移過程中,肯定還有我們不知道的路徑,讓那些已經散播到循環系統中的癌細胞,又回到它的誕生地。

「歸巢」特性成為最強助攻

團隊把這種現象叫癌細胞的「自種植」(self-seeding),可以理解為癌細胞有「歸巢」的特性。這種「歸巢」的特性,讓Shah團隊不用非得把殺手細胞打進腫瘤裡,只要注射到循環系統中,就可以透過身體循環,把全身的腫瘤消滅光。

研究人員在膠質母細胞瘤和乳腺癌小鼠上做了測試,效果和之前一樣,無論是原法腫瘤還是轉移腫瘤,都受到殺手癌細胞的打擊,小鼠的腫瘤縮小,存活時間延長。

創新療法 前路還長

總的來說,Shah團隊的研究給癌症的細胞治療帶來了新的思考方式。不過,這個新方法確實有點大膽,因為他們改造的是癌細胞,而且最後是把活的癌細胞再注射到接受治療的個體體內,有二次致癌風險;其次,本研究中使用的CRISPR基因編輯技術,本身就是一項仍有爭議性的技術。

延伸閱讀:

「基因編輯」被爆可能致癌 新興療法潛藏風險

專殺癌細胞的CAR-T免疫療法大解析

參考資料:

CRISPR makes cancer cells turncoats that attack their tumor, mouse study finds

文/林以璿 圖/許嘉真